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作者|汪聪

编辑| nagashi

排版|水上书写

现代生命科学的基本规律“法则”，指明了遗传信息的流动方向。除了少数逆转录病毒，遗传信息从脱氧核糖核酸到核糖核酸，核糖核酸到蛋白质。负责遗传信息单向流动的DNA聚合酶不能将RNA反向写回DNA。然而，一项新的研究发现了人类DNA聚合酶首次将RNA反向写回DNA的证据，这无疑颠覆了中心法则。

1953年4月25日，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克揭示了DNA的双螺旋结构，开启了分子遗传学的时代。

1958年，DNA双螺旋结构的发现者之一弗朗西斯·克里克首次提出了中心法则。现在，中心法则已经成为生命科学最重要、最基本的法则。

中心法则指明了遗传信息的流向:DNA→DNA(DNA自复制)，DNA→RNA(转录)，RNA→蛋白质(翻译)。地球上绝大多数的生命都遵循这一规律，而对于RNA病毒来说，其中一些存在RNA→RNA(RNA自复制)，对于RNA病毒中的逆转录病毒来说，存在RNA→DNA(逆转录)。

遗传中心教条

1982年，史坦利·布鲁希纳成功分离出引起克-雅病的病原体，并将其命名为朊病毒。但朊病毒只由蛋白质组成，不含任何DNA或RNA，却能自行复制传播疾病，显然不符合中心法则。生命科学的理论基石是否摇摇欲坠？

1991年，朊病毒被发现9年后，Brushina成功阐明了朊病毒的致病机制。朊病毒本质上是一种具有传染性的特殊蛋白质。朊病毒(s C型PrP蛋白)与生物体中正常的C型PrP蛋白接触，使C型变成SC型，通过蛋白变态批量复制自身。

因此，朊病毒仍然是由基因编码的，它们可以通过改变正常PrP蛋白的构象来自我复制和传播疾病。这也意味着，作为现代生命科学理论基石的中心法则不需要修改。

中心法则解释了遗传信息从自我复制的脱氧核糖核酸到核糖核酸以及从核糖核酸到蛋白质的流动。到目前为止，分子机器聚合酶，这种遗传信息单向流动的关键，被认为无法将核糖核酸编译成脱氧核糖核酸信息。

然而，最近，托马斯·杰斐逊大学和南加州大学的研究人员在国际顶级学术期刊《科学进展》上发表了一篇题为《Polθ反向转录物RNA和启动子RNA模板化DNA修复》的研究论文。

研究发现，人类DNA聚合酶θ(Polθ)可以高效地将RNA信息编译成DNA，这挑战了生命科学的中心法则——基本规律，这意味着人类细胞中存在由Polθ介导的遗传信息从RNA到DNA的反向流动。

这项研究的结果也产生了深远的影响:广泛接种的mRNA疫苗会在Polθ的作用下反转录成DNA吗？

哺乳动物细胞中的14种DNA聚合酶中，只有3种负责细胞分裂前的基因组复制，其余11种聚合酶主要负责检查DNA中的各种错误并进行修复。

DNA聚合酶θ(Polθ)负责这类DNA修复工作，但其工作做得不好，往往会导致修复出现错误和突变。这使得研究人员注意到它与逆转录病毒逆转录酶的相似性。

逆转录病毒艾滋病毒的逆转录酶可以像Polθ一样用作DNA聚合酶，但它也可以结合RNA并将其转回到DNA链中，即逆转录病毒中的逆转录过程。

由于Polθ容易出错和混淆，并且包含一个不活跃的校对域，研究团队决定测试它是否具有从RNA模板合成DNA的能力。

实验结果表明，Polθ能将RNA信息转化为DNA。在从RNA合成DNA方面可以与HIV病毒的逆转录酶相比，但在复制DNA方面超过了逆转录酶。

研究团队证实，Polθ使用RNA模板书写DNA信息比复制DNA更有效、更准确，这表明前者可能是其主要的细胞功能。

接下来，本研究的通讯作者Richard Pomerantz与南加州大学的陈小江教授合作，利用陈小江实验室的X射线晶体学知识分析了Polθ的晶体结构。研究发现Polθ与逆转录病毒的逆转录酶相似，经历了显著的结构转变以适应A型DNA/RNA杂交体，并与模板核糖羟基形成多个氢键。

值得一提的是，Polθ仅在少数组织类型中表达，但在许多癌细胞中高度表达，Polθ的存在对应于较差的临床结局。Polθ可对癌症治疗产生耐药性，促进缺乏DNA损伤修复途径的异常细胞存活。

总的来说，这项研究的结果表明，在健康细胞中，脱氧核糖核酸聚合酶θ(Polθ)的主要功能是充当逆转录酶，Polθ充当核糖核酸介导的脱氧核糖核酸修复。在癌细胞中，Polθ高表达，促进癌细胞的生长和耐药。

该研究揭示了DNA聚合酶θ(Polθ)对RNA的活性以及如何促进DNA修复和癌细胞增殖，不仅挑战了生命科学的基本规律“中心法则”，也提示Polθ是一个很有前景的抗癌药物靶点。

另外，既然DNA聚合酶θ(Polθ)可以用RNA作为模板来书写DNA信息，那么广泛接种的mRNA疫苗是否会产生目前未知的深远影响？